Saison 1 (2007 / 2008)
La première saison commence lors d'une fête organisée en l'honneur de Chuck Bartowski, un nerd passionné d’ordinateurs travaillant au Buy More, une grande surface d’électroménager et d’électronique. C'est sa sœur Ellie qui lui préparé afin qu'il fasse d'autres rencontres et oublie son ex qui l'a quitté. Mais Chuck ne cesse de parler de son ex aux femmes présentes à la fête et échoue dans les relations. Face à cela, il préfère se réfugier dans sa chambre. Il s'aperçoit qu'il a reçu un e-mail de son ancien meilleur ami de l’Université Stanford, Bryce Larkin. Il l'ouvre et une situation inattendue s'opère : cet email contenant toute la base de données cryptées réunissant les informations de la NSA et de la CIA, nommée l’Intersecret (Intersect), vient de se télécharger dans l'inconscient de Chuck sans qu'il s'en rende compte ni ne sache le réel contenu de cet email.
Cependant, à peine deux jours plus tard, il est abordé par une jolie femme blonde (Sarah Walker) venue lui demander de réparer son téléphone, lui donnant en même temps son numéro pour un rendez-vous. Intrigué et stupéfait par cette rencontre, Chuck décide d'aller au rendez-vous mais il découvre vite que quelque chose ne va pas. Après plusieurs essais d'agent du Fulcrum de le tuer, que seul Chuck n'a pas remarqué, débarque John Casey ayant pour mission de le protéger.
Saison 2 (2008 / 2009)
La deuxième saison reprend quelque mois après. Chuck, intégré à l'équipe avec Sarah et John Casey, poursuivent des missions ensemble. Chuck continue de découvrir le monde de l'espionnage mais aussi la personnalité de Casey et Sarah dont il est très vite tombé amoureux.
L'intrigue se centre aussi sur les sentiments éprouvés que Chuck et Sarah entretiennent.
Le père de Chuck, caché afin qu'il ne soit pas retrouvé par ses ennemis, resurgit après la recherche de Chuck et Sarah.
Saison 3 (2009 / 2010)
La troisième saison reprend six mois plus tard, lors de la formation de Chuck depuis qu'il a l’Intersecret 2.0 dans sa mémoire, censée lui permettre d'être un véritable espion avec une quantité d'informations et de techniques qu'il peut utiliser pour mener à bien ses missions.
Cependant, Chuck avait aussi le désir de tout quitter pour partir vivre avec Sarah mais lorsqu'il a enfin obtenu cette possibilité, il s'est rétracté en voyant les possibilités qui s'offraient à lui s'il choisissait de devenir un véritable espion, alors que Sarah était prête à tout quitter pour être avec lui. Ceci a blessé Sarah qui lui en veut et a décidé de ne plus le voir.
Saison 4 (2010 / 2011)
La quatrième saison est centrée sur le personnage d'Alexei Volkoff, un redoutable trafiquant d'armes russes qui essaye à de multiples reprises de tuer Chuck et ses proches. Chuck est aussi confronté aux découvertes sur la relation entre sa mère, Mary E. Bartowski, et Volkoff.
En parallèle, Chuck veut demander Sarah en mariage.
Saison 5 (2011 / 2012)
La cinquième saison démarre sur Chuck qui a pu fonder sa propre entreprise d'espionnage, Carmichael Industries et a acheté le Buy More grâce à l'argent de Volkoff.
Seulement, Morgan a téléchargé la dernière version de l’Intersecret, ce qui oblige Chuck à devenir son protecteur comme Sarah et Casey l'ont été pour lui, d'autant que Morgan se montre de plus en plus confiant envers ses capacités.
Lors des derniers épisodes, surgit un dernier ennemi puissant nommé Nicolas Quinn.
