Née le 26 août 1969 à Plainfield, dans l'Illinois, à proximité de Chicago, Melissa a fait ses débuts en comédie, à titre de standup dans les boîtes New Yorkaises, The Improv et Stand Up New York. En même temps, elle poursuivait une formation dramatique au Actors Studio de New York et a joué dans plusieurs productions théâtrales à travers la ville.
Une comédienne-née, avec une impressionnante feuille de route en cinéma, à la télévision, comme standup et sur les planches, Melissa McCarthy revient pour une deuxième saison comme la maladroite génie culinaire Sookie St. James dans Gilmore Girls.

Depuis qu'elle s'est installée à Los Angeles, l'humour vif de Melissa est mis à l'épreuve chaque fin de semaine à titre de membre de la distribution de The Groundlings, une équipe d'improvisation et de comédie.

Et, à sa corde de 'comédie de situation', s'ajouteront bientôt ses prestations dans les longs métrages, "Pumpkin" , une comédie sombre aux côtés de Christina Ricci; "White Oleander" , un drame avec Michelle Pfeiffer; et "The Third Wheel", une comédie avec Ben Affleck. Elle a également joué dans "The Kid" avec Bruce Willis, "Charlie's Angels" , "Drowning Mona" et "Go" . Melissa a, en plus, interprété une jeune femme qui tenait des conversations cancanières, y compris une courte dispute, avec le Tout Puissant, dans le court métrage indépendant de John August, "God" .

Sookie est la meilleure amie de Lorelai ainsi que le chef cuisinier de l'Auberge de l'Indépendance. Assez impulsive et trop perfectionniste en ce qui a trait à la nourriture, elle se révèle une bonne amie qui sait écouter et donner des conseils avisés.

Tout d'abord un peu introvertie en ce qui concerne les hommes, elle décide, grâce a sa meilleure amie, de se remettre en route. Bonne idée puisqu'elle tombera sur le bon, et l'unique: Jackson, son marchand et cultivateur de légumes.
Ils se marieront et finiront très heureux avec deux enfants... Très sensible elle passe du chaud au froid très rapidement dès que quelque chose la contrarie. Pourtant la jeune femme bien que trop naïve ne se laisse pas toujours faire.

Pretty Ugly people ... Becky --> 2007

One Part Sugar ... Selma --> 2007

Cook-Off! ... Amber Strang --> 2006
The Nines --> 2007

Curb Your Enthusiasm ... Saleswoman --> 2004
Chiken Party ... Tot Wagner --> 2003
Kim Possible: The secret Files ... voix de DNAmy --> 2003
The Life of David Gale ... Nico the Goth Firl --> 2003
White Oleander ... Paramedic --> 2002
The Third Wheel ... Marilyn --> 2002
Pumpkin ... Cici Pinkus --> 2002
Charlie's Angels ... Doris --> 2000

The Kid ... Sky King Waitress --> 2000

Auto Motives ... Tonnie --> 2000
Drowing Mona ... Shirley --> 2000

Go ... Sandra --> 1999
God ... Margaret --> 1998

Samantha Who? ...Dena --> 2007-?

Gilmore Girls ... Sookie St. James (153 episodes) --> 2000-2007
Sam I Am (1 épisode: Pilot)
Kim Possible ... voix de DNAmy --> 2002-2005
D.C ... Molly (2 épisodes) --> 2000

The Jenny McCarthy Show --> 1997
I Love the '70s: Volume 2 --> 2006