Saison 1 (2005 / 2006)
Après la mort de sa femme Mary dans des circonstances inexpliquées, John Winchester a commencé une traque pour retrouver le responsable et a élevé ses deux fils pour qu'ils chassent avec lui des créatures surnaturelles. Cependant Sam, le cadet, décide de prendre une autre voie et d'aller à l'université. Quand John va disparaître, Dean va demander à son frère de l'aider. D'abord réticent, Sam va partir avec lui après la mort de sa petite amie, Jessica, dans les mêmes circonstances que leur mère 22 ans plus tôt. Tout au long de la saison, ils vont rechercher leur père tout en chassant les fantômes, les démons, les vampires...
Saison 2 (2006 / 2007)
Dean et Sam continuent à chasser les êtres surnaturels. Mais ils doivent également faire face aux pouvoirs qui se développent chez Sam sans qu'ils en connaissent exactement l'origine et la raison. Le plan du démon aux yeux jaunes va peu à peu se dessiner. Dean devra de surcroît accepter le fait que son père s'est sacrifié pour lui sauver la vie.
Saison 3 (2007 / 2008)
Dean et Sam vont essayer de trouver une échappatoire au pacte conclu par Dean pour ramener Sam à la vie. Ce pacte prévoit, en effet, que Dean ira en Enfer après une dernière année sur Terre. Parallèlement, ils vont combattre les démons échappés de l'Enfer et tenter de déjouer les plans de leur nouveau chef, Lilith.
Saison 4 (2008 / 2009)
Dean est ressuscité par des anges, dont Castiel, pour qu'il mène à bien une mission très particulière, empêcher que l'Apocalypse ne se produise. Quant à Sam, obsédé par l'idée de tuer Lilith et sa volonté d'empêcher l'Apocalypse, il prend le risque de développer ses pouvoirs, ce qui va créer des tensions entre les deux frères.
Saison 5 (2009 / 2010)
Dean et Sam doivent arrêter l'Apocalypse alors qu'ils n'arrivent plus à se faire confiance. Petit à petit, leur relation va s'améliorer, mais la question demeure, Dean acceptera-t-il d'être le vaisseau de l'archange Michel et Sam celui de Lucifer pour éviter la fin du monde ?
Saison 6 (2010 / 2011)
L'Apocalypse a été évitée et Sam est revenu de l'Enfer. Mais les choses sont loin d'être normales. Sam n'est pas tout à fait lui-même et son comportement déroute, puis inquiète Dean. Le comportement des créatures surnaturelles a changé également : les vampires attaquent le jour, les loups garous n'attendent plus la pleine lune. Cette saison nous éclaire sur l'origine de chacune de ces créatures et sur celles qui se trouvent au purgatoire. Pendant ce temps, Castiel doit faire face à la guerre civile qui a éclaté au Paradis.
Saison 7 (2011 / 2012)
Lors de la septième saison, Castiel a non seulement absorbé les âmes du Purgatoire mais a aussi absorbé des âmes de créatures encore plus anciennes que les hommes et les anges, les Léviathans. Ceux-ci veulent sortir de Castiel et reprendre la direction du monde.
Saison 8 (2012 / 2013)
Dean et Castiel se retrouvent au Purgatoire, tandis que Sam, resté seul et ne sachant pas où se trouve son frère, a abandonné la chasse et essaie de vivre une vie normale. Dean réussit à sortir du Purgatoire et retrouve son frère, surpris par sa nouvelle vie. Pendant ce temps, Kevin Tran réussi à s'échapper de l'emprise de Crowley. Kevin apprend aux frères qu'il existe une autre tablette de Dieu qui indique comment fermer les portes de l'Enfer à jamais. Dean, Sam et Kevin vont tout faire pour réussir à fermer les portes de l'Enfer.
Saison 9 (2013 / 2014)
Dean, Sam, Castiel et Kevin doivent désormais échapper aux anges qui ont été exilés par Metatron et se sont lancés à leur poursuite pour se venger. La plupart des démons ont été recrutés par Abbadon qui s'est fixé comme objectif de s'emparer de l'Enfer en détrônant Crowley. Dean, Sam, Castiel et Kevin vont une nouvelle fois dépasser leurs limites afin de maîtriser les anges en colère et restaurer l'ordre sur Terre
Saison 10 (2014 / 2015)
Dean est devenu un démon. Sam va faire son possible pour que son frère redevienne humain. Dean va donc devoir lutter contre l'attirance que la marque de Caïn a sur lui et sa soif de tuer. Quand à Sam, il recherche le moyen d'enlever la marque de Dean avant que celui-ci ne déraille à nouveau. Avec l'aide de Castiel, Charlie et Rowena, ils vont trouver un sort à jeter pour extraire les Ténèbres de la marque. Mais cela ne va pas se passer comme ils l'auraient voulu...
Saison 11 (2015 / 2016)
Les Ténèbres sont répandues sur Terre depuis que Sam les a fait sortir de la marque pour libérer son frère. Une course contre la montre débute pour trouver le moyen de s'en débarrasser. Mais si les Ténèbres étaient la soeur de Dieu et si Dieu refaisait surface et si les anges, démons et sorciers devaient s'entraider pour que les ténèbres disparaissent? Et si les choses étaient plus complexes qu'il n'y parait?
Saison 12 (2016 / 2017)
Les deux frères vont devoir gérer le retour de leur mère (grâce à Amara) et vont devoir affronter les Hommes de Lettres qui veulent étendre leur domaine d'activité aux Etats Unis.
Saison 13 (2017 / 2018)
Sam et Dean doivent protéger le néphilim Jack de Lucifer. Ils doivent gérer ses pouvoirs grandissants, plus puissant que ceux de son père, attirant de ce fait un nouveau démon Asmodeus.
Mary coincée avec Lucifer dans un monde parallèle va tenter de trouver une solution pour en sortir.
Saison 14 (2018 / 2019)
Après la mort de Lucifer, Sam, Jack et Castiel tentent de trouver un moyen de sauver Dean possédé par l'archange Michel. Cependant, Castiel découvre que l'extinction des anges menace de faire effondrer le Paradis. Il découvre aussi que Jack, du fait de ne plus avoir sa grâce est en danger.
Saison 15 (2019 / 2020)
Les frères Winchester ont combattu des démons, des anges, des créatures mythiques et des monstres dans une quête sans fin pour sauver le monde.
Cette fois-ci, Dean et Sam, accompagnés de Castiel, vont devoir mettre un terme à l'Apocalypse que Dieu a provoqué et bannir une nouvelle fois les âmes et créatures de l'Enfer que Dieu a libéré. Jack, après avoir été tué par ce dernier, se réveille dans le Néant...