Cette série d'animation se passe dans l'agence d'espionnage "ISIS" : l'International Secret Intelligence Service (SIS cf., ASIS, le SCRS, NZSIS) à New York, dont nous suivons l'équipe au quotidien. L'espion Sterling Archer, anti-héros élégant mais jouisseur et égoïste mène dans chaque épisode une mission d'ordre international. Malory Archer, sa dominatrice de mère, hyper sexuelle et alcoolique, dirige et surveille les opérations en tant que patronne de l'agence. L'intrigue s'enrichit de l'ex-petite amie d'Archer, Lana Kane, également sa collègue et concurrente, ainsi que des autres employés d'ISIS (le comptable maladroit Cyril Figgis, la secrétaire nymphomane et masochiste aux multiples prénoms, et le docteur Krieger, savant fou, etc.). Les missions les confrontent régulièrement à des institutions internationales, des chefs politiques, des terroristes mais aussi des agences d'espionnage avec qui ISIS est en concurrence.